La hipertermia como parte del enfoque de las inmunoterapias

La evidencia científica ha conseguido posicionar claramente a la hipertermia regional como gran potenciadora de los efectos de la radioterapia. Asimismo, se ha demostrado que la relación beneficio-riesgo también es positiva en combinación con numerosas quimioterapias. Mucho menos documentada está la relevancia de la hipertermia como posible contribución a los enfoques terapéuticos inmunológicos. No obstante, la hipertermia en sí es una medida inmunoestimulante, puesto que se caracteriza por el calentamiento del tejido hasta una temperatura objetivo similar a la de la fiebre. A continuación se exponen los argumentos a favor de ella. Para empezar, los principios de las nuevas inmunoterapias (inhibidores de puntos de control inmunitarios y terapias de células T con receptores de antígenos quiméricos) son diferentes. En el caso de los inhibidores de puntos de control inmunitarios, el efecto se basa en la supresión de la inhibición que las células tumorales pueden ejercer sobre los linfocitos T del sistema inmunitario adaptativo. Las células presentadoras de antígenos que han estado en contacto con una célula tumoral ya no son suprimidas activamente, lo que permite que los linfocitos T, al principio vírgenes y no marcados, puedan destinarse específicamente a atacar dichas células tumorales de manera aún más focalizada. El mecanismo que da lugar a esto son unas pequeñas moléculas que se encuentran en las membranas celulares. En la primera generación de esta clase, el anticuerpo monoclonal ipilimumab, se «paralizan» los receptores inhibidores CD80/CD86 en las células presentadoras de antígenos y CD28 en las células T mediante el bloqueo de la CTLA-4, de modo que la interacción entre nuestras células presentadoras de antígenos y nuestras células T solo son posibles en estos puntos de control de los ganglios linfáticos. Como resultado, las células T se activan de modo que son capaces de encontrar y atacar a su objetivo en el tejido. El mecanismo de acción del resto de anticuerpos conocidos, nivolumab y pembrolizumab, es ligeramente distinto, pero el principio y el efecto son análogos. Los linfocitos T activados tienen una proteína en su membrana celular denominada receptor de muerte programada 1 (PD-1). Si otra proteína (PD-L1) se topa con este receptor, la célula T se desactiva. Por lo general, las células presentadoras de antígenos secretan el PD-L1 para mantener bajo control a las células T propias y que no proliferen. Con todo, se ha descubierto que las células tumorales también son capaces de generar este PD-L1 y de protegerse con él. El anticuerpo actúa justo en este momento, impidiendo tal desactivación. Así, la célula T permanece activa. El problema de estos enfoques terapéuticos son los posibles efectos secundarios derivados de una respuesta inmunitaria no disminuida. La consecuencia pueden ser respuestas autoinmunes excesivas. **¿Cómo podría la hipertermia favorecer estos procesos?** En esencia, existen tres factores por los que una terapia coadyuvante con hipertermia puede parecer beneficiosa: a. el estímulo inmunológico fundamental mediante el incremento de la temperatura; b. un mejor acceso a la matriz (el llamado transporte linfático); y c. el apoyo específico al sistema inmunitario adaptativo. **A. El estímulo inmunológico fundamental** A todas las ventajas de las terapias específicas focalizadas se aplica en la misma medida que cualquier ayuda al sistema inmunitario integral (adaptativo y primario) no puede más que beneficiar al paciente. Además de la alimentación, el ejercicio moderado y las fases de descanso relajado, también resulta útil un estímulo térmico, que, si se aplica correctamente, no comporta efectos secundarios. G. Multhof consiguió demostrar que las proteínas de choque térmico generadas y dispersadas por acción de la hipertermia son estímulos valiosos para las células asesinas naturales. Nuestro sistema inmunitario es más eficaz en un entorno con una temperatura alta. No en vano la evolución trajo la fiebre como ayuda y respaldo de nuestro sistema inmunitario natural. Muchos años de experiencia han revelado que la electrohipertermia regional también es eficaz en situaciones de inflamación crónica. Un efecto secundario de importancia, que en determinados casos restringe el tratamiento con inhibidores de los puntos de control, consiste en que los puntos de control inmunitarios que inhiben la inflamación se bloquean, por lo que es probable que haya una respuesta excesiva del sistema inmunitario y, en consecuencia, efectos adversos autoinmunes muy diversos. ¿Podría la electrohipertermia regional mitigar estos efectos? Hoy por hoy no existen estudios ni investigaciones preclínicas al respecto. Sin embargo, si se examina la analogía del efecto sobre las inflamaciones crónicas, ¿no habría en este sentido un potencial muy similar? Obviamente, este último razonamiento tiene algo de especulación, pero merecería ser estudiado con detalle. **B. El transporte linfático** Las nuevas estrategias de inmunoterapia focalizadas están dirigidas al sistema inmunológico adaptativo y, en concreto, a los linfocitos T activados específicamente. En el organismo tienen lugar movimientos de células muy variados: del tumor a los ganglios linfáticos y viceversa, así como dentro de la matriz en busca de posibles células tumorales ya dispersadas. Las protagonistas son las células presentadoras de antígenos, las células dendríticas y, por supuesto, las células T. La hipertermia regional favorece este proceso de múltiples maneras: - Debido al calor, el tejido objetivo se dilata sutilmente. Un efecto útil es la reducción de la presión intersticial en el interior de la matriz. Las células linfáticas pueden moverse con mayor facilidad. - Los vasos sanguíneos se dilatan incluso en sus ramificaciones, de modo que tienen más capacidad de absorción. - Además, a causa de la dilatación sutil de las paredes capilares de la zona objetivo, la permeabilidad de los vasos también se ve potenciada. Por último, la zona objetivo suele encontrarse fuera del sistema vascular. **C. El respaldo específico del sistema inmunitario adaptativo** El primer paso importante para que las células presentadoras de antígenos reconozcan siquiera como sospechosa una célula tumoral se da relativamente por hecho. Este primer paso es de todo menos trivial. Todas las posibilidades para hacer reconocibles las células tumorales son contribuciones valiosas al éxito del tratamiento. Aquí también tiene cabida la hipertermia. Las células tumorales crecen rápidamente y suelen ser menos resistentes frente a las condiciones adversas del entorno que las células normales. Habitualmente utilizan la energía de forma más simple y mucho menos eficiente (efecto Warburg) y son vulnerables al estrés. El calor es un tipo de estrés. Un incremento de la temperatura de apenas dos grados centígrados activa la formación de proteínas de estrés, conocidas como proteínas de choque térmico (PCT). En el transcurso de este proceso, que tiene lugar en prácticamente todas las células, la expresión de la membrana celular parece ser mucho mayor en las células tumorales (Multhoff, Gaipl). Estas PCT expuestas en la membrana celular —este efecto fue estudiado con proteínas PCT70 y PCT90— se convierten tanto en una señal reconocible para el sistema inmunológico adaptativo como en una señal «EAT ME» para las células asesinas naturales del sistema inmunológico primario. Por otro lado, la mayor densidad de PCT en la matriz es una señal clara de aumento de actividad de las células presentadoras de antígenos y las células dendríticas en la zona objetivo respectiva. El calor, o un gradiente de temperatura inducido por hipertermia, también actúa de forma selectiva y específica en las células tumorales, haciéndolas más fácilmente reconocibles que las células normales. Con ello se refuerza claramente la condición inicial necesaria del reconocimiento selectivo del material celular maligno. **Una sinergia todavía mejor con una radioterapia selectiva** Si en este contexto pudiera aplicarse una dosis de radiación selectiva en la zona objetivo, se obtendría un efecto adicional. En la fase primaria, la radioterapia también produce muerte celular necrótica y no solo apoptótica. Las células necrosantes son a su vez un desencadenante muy potente de respuestas inmunes adaptativas. Algo ideal para incrementar aún más la proporción relativa de células necróticas es la combinación con la hipertermia (Frey et al.). Para la estrategia mencionada sería adecuado un protocolo que difiera del habitual sobre la aplicación de la radioterapia. Con un fraccionamiento diario, las células presentadoras de antígenos, las células dendríticas y, más tarde, las células T migratorias también se verían afectadas por los efectos dañinos de la radiación. Así pues, en este caso sería preferible aplicar una radiación única de dosis elevada que pueda repetirse una vez transcurridos 8-10 días. **Resumen** La hipertermia regional se ha ganado, y con razón, la fama de ser un potente sensibilizador para la radioterapia y también para muchas, aunque no todas, las quimioterapias. Por sí sola, la hipertermia también estimula el sistema inmunitario. Los argumentos respecto a que esta opción terapéutica complementaria también potencia las sinergias de la nueva generación de inmunoterapias son igualmente plausibles, y cabe esperar que puedan demostrarse en los próximos años con evidencia basada en estudios. La hipertermia tiene mucho más potencial del que le atribuye todavía el interés clínico. Sin embargo, esto va cambiando poco a poco, año tras año y, como mínimo, en relación con la combinación con la radioterapia ya se puede hablar hoy de aceptación. En todo caso, puede pronosticarse el mismo potencial en combinación con la nueva generación de inmunoterapias.